Opis

Parametry techniczne

Wstęp

peptides

product-1400-1400

Opis produktów

### Systematyczna analiza leków peptydowych Mazdutide (IBI362)

#### 1. ** Przegląd **

Mazdutide (nazwa kodeksu R&D IBI362) to innowacyjny podwójny lek peptydowy opracowany wspólnie przez Innovent Biologics i Eli Lilly and Company . Jest podwójnym agonistą peptoru glukagonowego -1 receptorów (GLP -1}} r) (GCGR) . Jego podstawową koncepcją projektowania jest zapewnienie bardziej wydajnego leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM), a otyłość przez synergistycznie regulującą metabolizm cukru we krwi i bilans energetyczny . Dane z badania klinicznego fazy II opublikowane w 2022 r. Redukcja cukru, stając się najnowocześniejszym kandydatem w dziedzinie chorób metabolicznych .

---

#### 2. ** Charakterystyka strukturalna i klasyfikacja **

##### 2.1 ** Sekwencja aminokwasowa i modyfikacja chemiczna **

Mazdutide jest zoptymalizowany na podstawie struktury naturalnego GLP -1 (7-36) i glukagon, a jego funkcja jest wzmocniona poprzez następujące projekty:

- ** Chimeryczny projekt łańcucha peptydowego **: Aktywne regiony GLP -1 są zintegrowane z pojedynczym łańcuchem polipeptydowym, aby zachować powinowactwo obu dla receptora .

-** Modyfikacja łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego **: C18 Diacidy tłuszczowe (takie jak kwas palmitynowy) wprowadzane są w określonych miejscach łańcucha peptydowego (takiego jak Lys⁴⁰), aby przedłużyć okres półtrwania na ponad 120 godzin przez nienowocowe wiązanie z albuminą surowicy .}

-** Podstawienie D-aminokwas **: Kluczowe miejsca (takie jak His⁷) są zastępowane aminokwasami d-konfiguracyjnymi w celu zwiększenia stabilności enzymatycznej .

##### 2.2 ** Klasyfikacja agonistów podwójnego celów **

Mazdutide to ** podwójny receptor ko-agonista **, który różni się od tradycyjnych leków z pojedynczą celem (takie jak semaglutyd) i przygotowań złożonych . jego podstawa klasyfikacji obejmuje:

- ** Synergia funkcjonalna **: GLP -1 R Aktywacja promuje wydzielanie insuliny i tłumi apetyt, podczas gdy aktywacja GCGR przyspiesza zużycie energii i utlenianie lipidów .

-** Integracja strukturalna **: Aktywacja podwójnego celów osiąga się za pośrednictwem pojedynczej cząsteczki, aby uniknąć obciążenia metabolicznego kombinacji wielorakiej .

##### 2.3 ** Klasyfikacja technologii długoterminującej **

W oparciu o technologię modyfikacji mazdutide jest klasyfikowane jako ** modyfikowany długoterminowy peptyd **, który technicznie różni się od albiglutide (albumina fusion) i dulaglutide (fuzja fragmentu fc) .

---

#### 3. ** Zalety farmakologiczne **

##### 3.1 ** Podwójne mechanizmy Synergistyczna synergia **

- ** Regulacja metaboliczna **: GLP -1 r Stymulacja hamuje opróżnianie żołądka i zwiększa sytość; Stymulacja GCGR sprzyja hamowaniu glukoneogenezy wątroby i lipolizy .

- ** Dane kliniczne **: W badaniu fazy II średnia utrata masy pacjentów w grupie dawki 6 mg wyniosła 11 . 7%, a HBA1C zmniejszyło się o 1,8% w ciągu 12 tygodni, co było znacznie lepsze niż leki jednorazowe.

##### 3.2 ** Zalety bezpieczeństwa **

- ** Kontrolowalne reakcje przewodu pokarmowego **: Występowanie nudności i wymiotów jest niższe niż w przypadku podobnych leków (około 15% vs . 20-30% semaglutydu) .

- ** Niskie ryzyko hipoglikemii **: Aktywacja GCGR działa tylko wtedy, gdy poziom cukru we krwi jest normalny lub podwyższony, unikając nadmiernej hipoglikemii .

##### 3.3 ** Potencjał rozszerzenia wskazań **

Oprócz T2DM i otyłości, badania przedkliniczne wykazały, że ma to wpływ na poprawę zwłóknienia wątroby w niealkoholowym zapaleniu stłuszczeniowym (NASH) .

---

#### 4. ** Analiza właściwości fizycznych i chemicznych **

##### 4.1 ** Podstawowe parametry fizyczne i chemiczne **

- ** Wzór molekularny **: c₁₈₇h₂₉₁n₅₁o₅₈s (w tym grupy zmodyfikowane) .

- ** Waga cząsteczkowa **: Około 4 812 Da (dokładna wartość należy zweryfikować za pomocą spektrometrii masowej) .

- ** Punkt izoelektryczny (PI) **: Teoretycznie obliczone jako 5 . 2, wpływające na wybór pH przygotowania.

##### 4.2 ** Rozpuszczalność i stabilność **

- ** Rozpuszczalność **: liofilizowany proszek jest łatwo rozpuszczalny w buforze neutralnym (pH 7 . 4), a stężenie może osiągnąć 50 mg/ml.

- **Temperature sensitivity**: Liquid preparations need to be stored at 2-8℃, and freeze-dried powders are stable for >24 miesiące o 25 stopni .

-** Oporność enzymatyczna **: Modyfikacja D-aminokwas rozszerza okres półtrwania w osoczu in vitro na 48 godzin (naturalny GLP -1 to tylko 2 minuty) .

##### 4.3 ** Kompatybilność sformułowania **

- ** Wybór substancji substancji substancji substancji skrajności **: Mannitol i Polysorbate 80 są powszechnie stosowane w celu zapobiegania agregacji i utrzymaniu stabilności miceli .

- ** Zakres pH **: Optymalne sformułowanie pH to 6.5-7.5. odejście z tego zakresu może łatwo prowadzić do reakcji wytrącania lub deamidacji .

---

#### 5. ** Charakterystyka koloru i sformułowania **

##### 5.1 ** Wygląd API **

-** Kolor **: Surowce o wysokiej czystości są białe do białych krystalicznych proszków i nie ma widocznej różnicy kolorów, gdy zawartość zanieczyszczenia jest<0.1%.

- ** Wskaźnik absorbancji **: Absorbancja przy 280 nm odzwierciedla zawartość aromatycznych aminokwasów i jest wykorzystywana do szybkiej oceny czystości .

##### 5.2 ** Formuła i kolor **

- ** Lyofilizowane przygotowanie **: Po odtworzeniu jest to rozwiązanie bezbarwne i przejrzyste, a jasność spełnia wymagania „chińskiego farmakopei” 0904.

- ** Wstępnie zaprzeczane pióro wtryskowe **: Roztwór jest bezbarwny lub lekko opalecki, bez widocznych cząstek (wykrywanie wielkości cząstek<10 μm).

##### 5.3 ** Standardy kontroli jakości **

- ** Wykrywanie kolorów **: Za pomocą kolorymetru (system CIE Lab), wartość ΔE<1.5 is qualified.

- ** Wskazanie degradacji **: Jeśli rozwiązanie zmienia żółto (spowodowane przez utlenianie) lub mętne (agregacja), oznacza to, że stabilność nie powiodła się .

---

#### 6. ** Perspektywy i wyzwania aplikacji **

##### 6.1 ** Pozycjonowanie rynkowe **

Jako pierwszy agonista GLP -1 R/GCGR, oczekuje się, że mazdutide wypełni lukę w leczeniu pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej otyłości i cukrzycą, a potencjał rynku globalnego przekroczy 5 miliardów USD .}

##### 6.2 ** Wyzwania techniczne **

- ** Proces produkcyjny **: Wydajność syntezy w fazie stałej długiej łańcuchów peptydów jest niska (<30%), and the fragment connection strategy needs to be optimized.

- ** Bariera patentowa **: Patent podstawowy obejmuje sekwencję (CN114456254A) i technologię modyfikacji (WO2021150562) .

##### 6.3 ** Przyszły kierunek **

Rozwój formy dawkowania doustnego (takie jak enkapsulacja mikrosfery SNAC) i cotygodniowa aktualizacja formularza dawkowania (obecnie raz w tygodniu wstrzyknięcie) .

---

#### 7. ** Wniosek **

Mazdutide wykazał przełomowy potencjał w leczeniu chorób metabolicznych poprzez innowacje strukturalne i mechanizm synergistyczny podwójnie celów . jego doskonałe właściwości fizykochemiczne (takie jak długoterminowa skuteczność i stabilność) oraz cechy sformułowania (takie jak wysoka substancja rozpuszczalności i niskiej immunogenności) stanowią fundament do zastosowania klinicznego {3} z fazą fazową iii iii iii ii iii ii. Oczekuje się, że próby, leku zmieni leczenie otyłości i cukrzycy oraz zapewni nowy paradygmat w zakresie projektowania leków peptydowych .